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Type: Tese
Title: Avaliação in vitro e in vivo da atividade antiplasmodial e citotoxicidade de novos compostos derivados de 4- aminoquinolinas
Author: Marinho, Juliane Aparecida
First Advisor: Abramo, Clarice
Co-Advisor: Silva, Adilson David da
Referee Member: Andrade Neto, Válter Ferreira de
Referee Member: Varotti, Fernando de Pilla
Referee Member: Rocha, Fabiola Dutra
Referee Member: Scopel, Kézia Katiani Gorza
Resumo: om o surgimento de cepas resistentes de Plasmodium, novas estratégias terapêuticas são necessárias para o controle da malária. A utilização do anel 4- aminoquinolínico hibridizado a diferentes grupos químicos demonstrou ser uma técnica promissora para obter derivados com atividade, mesmo na presença de cepas resistentes. O objetivo deste trabalho foi avaliar novos candidados a fármacos antimaláricos pela análise de propriedades fisico-quimicas, farmacocinéticas e docking molecular in silico, avaliação da citototoxicidade, mecanismo de ação in vitro e atividade antiplasmodial (in vitro e in vivo). Dois grupos de moléculas foram sintetizados a partir do anel 4-aminoquinolínico e conjugados a diferentes grupos aromáticos. O primeiro grupo, denominado H, apresenta uma hidrazona ligado ao anel 4 aminoquinolínico e o segundo grupo, denominado I, apresenta um grupo imina como substituinte, ambas com propriedades biológicas. As propriedades físico-químicas e o docking foram analisados por meio de ferramentas computacionais. Os parâmetros de citotoxicidade foram avaliados em eritrócitos humanos, células epiteliais de rim de macaco (VERO) e fibroblastos de pulmão humano (WI26VA4). A atividade antiplasmodial contra P. falciparum W2 foi realizada pela técnica de ELISA-HRPII. Possíveis alterações no vacúolo digestivo do parasito foram observadas por microscopia confocal. Finalmente, a atividade antimalárica in vivo foi determinada pelo teste supressivo de Peters, realizado em camundongos infectados com P. berghei NK65 e tratados com os candidatos à farmacos. Em geral, os dados in silico mostraram que as moléculas apresentaram boa predição físico- química e farmacocinética, não são carcinogênicas e são classificadas na categoria III de toxicidade aguda oral. No teste de hemólise verificou-se que nenhum candidato à farmaco promoveu mais de 10% de lise das células. Ademais, os derivados apresentaram baixa citotoxicidade, e foram seletivos aos parasitos. A avaliação in vitro da influência das moleculas no pH do vacúolo permitiu observar que I6 e I7 promovem aumento do pH interno da organela, o que coincidiu com os efeitos farmacológicos observados com a adição de drogas padrão, como o artesunato. Em relação à atividade in vivo, o tratamento com I6 e I7 resultou em valores importantes de IMP no 5º dia após a infecção (I6 15 mg/kg = 72,64% e I7 15 mg/kg = 71,15% e 25 mg/kg = 93,7%) . No 9º d.p.i houve redução na atividade de ambos derivados, porém I7 ainda apresentava ativo. O processo de síntese da série de derivados 4-aminoquinolínicos deste estudo foi promissor, especialmente no grupo I, produzindo moléculas com atividade antiplasmodial.
Abstract: With the emergence of resistant strains of Plasmodium the new therapeutic strategies are necessary for malaria control. The use of the hybridized 4- aminoquinoline ring with different chemical groups has been shown to be a promising technique to obtain benefits from activity, even in the presence of resistant strains. The objective this study was to evaluate new candidates for antimalarial drugs by the analysis of physicochemical, pharmacokinetic and molecular docking in silico, cytotoxicity, mechanism of action in vitro and antiplasmodial activity (in vitro and in vivo). Two groups of molecules were synthesized from the 4-aminoquinoline ring and conjugated to different aromatic groups. The first group, designated H, has a hydrazone attached to the 4-aminoquinoline ring, and the second group, designated I, it has an imine group as the substituent, both having biological properties. Physical- chemical properties and docking were analyzed using computational tools. Cytotoxicity parameters were evaluated in human erythrocytes, VERO - kidney epithelial cells and WI26VA4 human fibroblasts. The antiplasmodial activity against P. falciparum W2 was performed by the HRPII-ELISA technique. Possible alterations in the digestive vacuole of the parasite were observed by confocal microscopy. Finally, in vivo antimalarial activity was determined by the Peters suppressive test, performed on P. berghei NK65 infected mice and treated with the derivatives. Most of all, in silico data showed that the molecules had good physicochemical and pharmacokinetic prediction, they are non-carcinogenic and no classified in category III acute oral toxicity. In the hemolysis test, it was found that no derivative promoted more than 10% cell lysis. In addition, the derivatives showed low cytotoxicity, and were selective to the parasites. The in vitro evaluation of the molecules influence on the vacuole pH showed that I6 and I7 promoted an increase in the internal pH of the organelle that coincided with the pharmacological effects of artesunate, which is standard drug. In relation to the in vivo activity, I6 and I7 obtained important values of IMP on the 5th day after infection (I6 15 mg/kg = 72.64% and I7 15 mg/kg = 71.15% and 25 mg/kg = 93,7%). In the 9th d.p.i there was reduction in the activity of both derivatives, but I7 maintained its activity. It was observed that the synthesis process of the series of 4-aminoquinoline derivatives of this study was promising, especially in group I, producing molecules with antiplasmodial activity.
Keywords: Malária
Quimioterapia
4-aminoquinolinas
Hidrazonas
Iminas
Malaria
Chemotherapy
4-aminoquinolines
Hydrazones
Imines
CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
Institution Initials: UFJF
Department: ICB – Instituto de Ciências Biológicas
Program: Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas: Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/Genética e Biotecnologia
Access Type: Acesso Embargado
URI: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/9804
Issue Date: 27-Feb-2019
Appears in Collections:Doutorado em Ciências Biológicas - Imunologia e Doenças Infecto - Parasitárias/Genética e Biotecnologia (Teses)



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