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Type: Tese
Title: Obesidade e asma: alterações da resposta imune em órgãos linfóides periféricos e efeito do tratamento com azitromicina
Author: Oliveira, Erick Esteves de
First Advisor: Ferreira, Ana Paula
Co-Advisor: Silva, Flávia Márcia de Castro e
Co-Advisor: Mattes, Joerg
Referee Member: Hottz, Eugenio Damasceno
Referee Member: Brugiolo, Alessa Sin Singer
Referee Member: Fonseca, Denise Morais da
Referee Member: Carvalho, Wanessa de Araújo
Resumo: Asma e obesidade são doenças que acometem um número crescente de indivíduos. A concomitância das mesmas é razão de preocupação, tendo em vista que indivíduos obesos apresentam uma maior taxa de exacerbação da asma, são mais resistentes aos tratamentos convencionais e apresentam um fenótipo distinto da doença. A ocorrência de neutrofilia, em detrimento da eosinofilia; associado a baixos níveis de IgE é uma característica de obesos-asmáticos. Entretanto, pouco se sabe sobre a influência da obesidade na reposta imune em órgãos linfoides periféricos durante o desenvolvimento da asma alérgica, principalmente sobre os principais componentes dos centros germinativos, linfócitos B e T foliculares (TFH). Além disso, estudos tem buscado desenvolver tratamentos mais eficazes pra esse subgrupo de pacientes. Dentre essas alternativas o uso de antibióticos macrolídeos, como a azitromicina pode ser uma forma de tratar casos de asma resistente, que apresentem um perfil neutrofílico. Portanto, o presente trabalho teve como objetivo avaliar o efeito da obesidade sobre os mecanismos envolvidos na imunopatogênese da alergia pulmonar experimental induzida por OVA/HDM, bem como avaliar o efeito da azitromicina nesses modelos. Além dos parâmetros histológicos, dosagem de citocinas e avaliação da função pulmonar, também foi avaliada por imunofenotipagem a composição da população de células nos órgãos linfoides periféricos, durante a reposta alérgica. Foi observado um dano à resposta imune em animais obesos alérgicos desde o epitélio, com a menor produção de IL-25 e TSLP, associada a menor ativação e migração de células dendríticas para os linfonodos. Nos órgãos linfoides periféricos foi observado um perfil diferenciado de resposta, com regulação de células B e TFH, e maior diferenciação de células T foliculares regulatórias. Além disso, esses órgãos apresentaram respostas alérgicas distintas, com uma maior influência da obesidade no baço, promovendo a polarização para TH17; e exacerbação do perfil TH2 nos linfonodos. Essas modificações refletiram nos menores níveis de IgE e aumento de IgG2a. Nos pulmões houve aumento de neutrofilia e redução da eosinofilia, associado a menor produção de CCL11. O tratamento com azitromicina reduziu muitos parâmetros relacionados à asma, dentre eles, a neutrofilia, a resposta TH17, bem como a expressão de fatores quimioatraentes para neutrófilos, como KC e MIP-2; além da hiperresponsividade brônquica em obesos-alérgicos. Em adição, o tratamento também reduziu a frequência de LB e TFH nos linfonodos desses animais, acompanhado da menor frequência de células TH produtoras de IL-4, IL-17A e IFN. Somado a isso, animais obesos alérgicos tratados apresentaram maior expressão de mir-155 nos pulmões. Entretanto, o tratamento não afetou a resposta de perfil TH2/eosinofílica, além de agravar a resposta neutrofílica em alérgicos magros. Esses resultados demonstram que a obesidade afeta o desenvolvimento da asma nos órgãos linfoides periféricos, e ainda, que a azitromicina foi eficiente no tratamento do perfil neutrofílico de resposta, característico de um quadro alérgico agravado pela obesidade.
Abstract: Both asthma and obesity present rising prevalence. Their concomitance is a reason for concern, as obese individuals present higher exacerbation rates, are refractory to conventional treatments and display a distinct phenotype of the disease. The occurrence of neutrophilia, over the establishment of the eosinophilia; associated with low IgE titers is one of the marks of obese-asthmatics. However, the influence of obesity on the immune response on the peripheral lymphoid organs, during allergic asthma development is still unknown, mainly when it comes to B cells and follicular helper T cells (TFH), the main components of the germinal centers. In addition, recent effort has been done towards the development of more efficient treatments for these patients. Among those alternatives, the use of macrolides, as azithromycin, can be highlighted as good approach for resistant-asthma, associated with neutrophilia. Therefore, the present study aimed to evaluate the obesity effects over the immunopathological mechanisms involved OVA/HDM-induced pulmonary allergy and the effect of azithromycin over these models. Histological analysis, cytokines quantification and lung function evaluation were performed on top of immunophenotyping of the cells from the peripheral lymphoid organs, during the allergic response. The immune response was dampened from the epithelium, as shown by the diminished IL-25 and TSLP production, associated with the diminished activation and migration of dendritic cells to the lymph nodes. The immune response observed in the peripheral lymphoid organs was affected, with B cell and TFH regulation, associated with increased follicular regulatory T cells (TFR) differentiation. Those organs displayed distinct allergic features, with greater obesity influence over the spleen, promoting the TH17 polarization; and TH2 exacerbation on the lymph nodes. Those changes were associated with low IgE titers and increased IgG2a levels. Meanwhile, the lungs exhibited an increased neutrophilia, over the eosinophilia, associated with the diminished CCL11 expression. The azithromycin treatment reduced several parameters related to asthma, as the neutrophilia, the TH17 response, the expression of neutrophil chemoattractants, (KC and MIP2), on top of the reduction of the bronchial hyperresponsiviness on obese allergic animals. In addition, the treatment also reduced the B cells and TFH frequency on their lymph nodes, followed by diminished frequencies of IL-4, IL-17A e IFN producing TH cells. Additionally, obese-allergic treated animals overexpressed mir155 in their lungs. However the treatment did not affect the TH2/eosinophilic response, and it even had worsen the neutrophilic response on lean allergic mice. Altogether, these results demonstrate obesity affects asthma development on the peripheral lymphoid organs, and also, azithromycin was efficient on the treatment of the neutrophilic profile of the obesity aggravated allergy.
Keywords: Asma
Obesidade
Neutrofilia
Azitromicina
Centro germinativo
Asthma
Obesity
Neutrofilia
Azithromycin
Germinal centers
CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
Institution Initials: UFJF
Department: ICB – Instituto de Ciências Biológicas
Program: Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas: Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/Genética e Biotecnologia
Access Type: Acesso Aberto
URI: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/9341
Issue Date: 25-Feb-2019
Appears in Collections:Doutorado em Ciências Biológicas - Imunologia e Doenças Infecto - Parasitárias/Genética e Biotecnologia (Teses)



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