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Type: Tese
Title: Permeação cutânea e vaginal de fármacos: rotas alternativas
Author: Alves, Michele Campos
First Advisor: Raposo, Nádia Rezende Barbosa
Referee Member: Brandão, Marcos Antônio Fernandes
Referee Member: Vitral, Geraldo Sérgio Farinazzo
Referee Member: Polonini, Hudson Caetano
Referee Member: Dutra, Rafael Cypriano
Resumo: No capítulo primeiro, objetivou-se inserir a taxifolina (TAX) em uma forma de dosagem semissólida e avaliar a sua permeação ex vivo em pele humana. A TAX foi incorporada em uma emulsão de óleo em água. Um método de análise foi desenvolvido e validado utilizando cromatografia em fase líquida de alta eficiência (CLAE) para realizar a quantificação do princípio ativo durante os experimentos e a permeação através da pele humana foi conduzida em células do tipo Franz. No método cromatográfico, foram utilizadas as seguintes condições: coluna octadecilsilano (C18); fase móvel composta por água e acetonitrila (45:55, v/v), acidificada com 0,1 % de ácido fórmico (pH=2,4); temperatura do compartimento para a coluna de 45 °C; um sistema de fluxo isocrático a 0,5 mL.min-1 e detecção a 288 nm. O método foi preciso (CV<5 %), exato (recuperação entre 98 % e 102 %), linear (R2>0,99), específico e robusto. O experimento de permeação através da pele humana apresentou porcentagem permeada igual a 48,09 % (por dose). Os resultados descritos sugerem que, na matriz estudada, a TAX é capaz de permear até a derme e que, possivelmente, as concentrações alcançadas de TAX possam ser suficientes para que a mesma exerça o seu efeito terapêutico de forma sistêmica. No capítulo segundo, o objetivo do estudo foi avaliar a viabilidade de utilizar formulações contendo dienogeste (DNG), gestrinona (GTN), nimesulida (NMS) e piroxicam (PRX) para a administração vaginal em pacientes com dor pélvica associada à endometriose (DPAE). Os cremes intravaginais foram compostos individualmente por ingredientes farmacêuticos ativos incorporados em base Pentravan® (DNG a 0,2 %, GTN a 0,5 %, NMS a 2,0 % e PRX a 2,0 %). Métodos de quantificação utilizando CLAE foram validados para a quantificação dos princípios ativos, perfis de permeação vaginal foram determinados usando mucosa vaginal porcina em células de difusão do tipo Franz e os parâmetros cinéticos foram determinados. Os métodos foram precisos (CV<5 %), exatos (recuperação entre 98 % e 102 %), lineares (R2>0,99) e específicos. Os experimentos de difusão demonstraram fluxos de 15,98 μg.cm-2.h-1 para DNG, 3,91 μg.cm-2.h-1 para PRX, 3,72 μg.cm-2.h-1 para GTN e 2,26 μg.cm-2.h-1 para NMS. Os fluxos necessários para liberar a dose diária recomendada para o tratamento da DPAE foram calculados e estabelecidos como 0,87 μg.cm-2.h-1 para DNG, 0,69 μg.cm-2.h-1 para GTN, 70,45 μg.cm-2.h-1 para NMS e 9,64 μg.cm-2.h-1 para PRX. DNG e GTN apresentaram fluxos de permeação e quantidades absorvidas hipoteticamente compatíveis com o efeito terapêutico in vivo, enquanto os estudos com NMS e PRX mostraram uma grande quantidade desses fármacos retida na mucosa vaginal, o que poderia explicar um efeito local para essas duas substâncias. Os resultados sugerem que a matriz avaliada parece ser um veículo intravaginal viável para o uso terapêutico sistêmico de DNG e GTN. Entretanto, NMS e PRX demonstraram a possibilidade de uso para um efeito no tecido local. Estudos adicionais devem ser realizados na formulação para que haja o uso terapêutico sistêmico de NMS e PRX.
Abstract: In Chapter 1, the objective was to insert taxifoline (TAX) into a semi-solid dosage form and to evaluate its ex vivo permeation in human skin. TAX was incorporated into an oil-in-water emulsion. Analysis Method was developed and validated using high performance liquid chromatography (HPLC) to active principle quantification during the experiments and permeation through the human skin was conducted in Franz-type cells. In the chromatographic method the following conditions were used: octadecylsilane (C18) column; mobile phase consisting of water and acetonitrile (45:55, v/v), acidified with 0.1 % formic acid (pH = 2,4); column compartment temperature to 45 ° C; an isocratic flow system at 0,5 mL.min-1 and detection at 288 nm. The method was precise (CV<5 %), accurate (recovery between 98 % and 102 %), linear (R2>0,99), specific, and robust. Permeation experiment through human skin presented permeated percentage equal to 48,09 % (per dose). The results described suggest that, in the studied matrix, TAX may be able to permeate up to the dermis and that, possibly, TAX achieved concentrations may be sufficient for the same to exert its therapeutic effect systemically. In Chapter 2, the objective of the study was to evaluate the feasibility of using formulations containing dienogest (DNG), gestrinone (GTN), nimesulide (NMS) and piroxicam (PRX) for vaginal administration in patients with pelvic pain associated with endometriosis. Intravaginal creams were individually composed of active pharmaceutical ingredients incorporated into Pentravan® base (0,2 % DNG, 0,5 % GTN, 2,0 % NMS and 2,0 % PRX). Methods of quantification using HPLC were validated for the quantification of active principles, vaginal permeation profiles were determined using porcine vaginal mucosa in Franz type diffusion cells and kinetic parameters were determined. Methods were precise (CV <5 %), exact (recovery between 98 % and 102 %), linear (R2> 0,99) and specific. Diffusion experiments demonstrated fluxes of 15,98 μg.cm- 2.h-1 for DNG, 3,91 μg.cm-2.h-1 for PRX, 3,72 μg.cm-2.h-1 for GTN and 2,26 μg.cm-2.h-1 for NMS. Fluxes required to release the recommended daily dose for the treatment of pelvic pain associated with endometriosis were calculated and established as 0,87 μg.cm-2.h-1 for DNG, 0,69 μg.cm-2.h-1 for GTN, 70,45 μg.cm-2.h-1 for NMS and 9,64 μg.cm-2.h-1 for PRX. DNG and GTN had permeation fluxes and quantities of drug absorbed hypothetically compatible with therapeutic effect in vivo, whereas NMS and PRX studies showed a great amount of these drugs retained in the vaginal mucosa which could explain a local effect for these two substances. The results suggest that the matrix evaluated appears to be a viable intravaginal vehicle for the systemic therapeutic use of DNG and GTN. However, NMS and PRX demonstrated the possibility of use for an effect on the local tissue. Further studies should be performed in the formulation for systemic therapeutic use of NMS and PRX.
Keywords: Controle de qualidade
Cromatografia em fase líquida
Validação
Permeação cutânea
Absorção vaginal
Quality control
Chromatography
Liquid
Validation
Cutaneous permeation
Vaginal absorption
CNPq: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
Institution Initials: UFJF
Department: Faculdade de Medicina
Program: Programa de Pós-graduação em Saúde Brasileira
Access Type: Acesso Aberto
URI: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/8624
Issue Date: 4-Dec-2018
Appears in Collections:Doutorado em Saúde (Teses)



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