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Tipo: Tese
Título: Modificação incremental de peptídeos: novas perspectivas para o tratamento de infecções e erradicação de biofilmes bacterianos
Autor(es): Silva, Osmar Nascimento
Primeiro Orientador: Franco, Octávio Luiz
Membro da banca: Vasconcelos, Ilka Maria
Membro da banca: Moreno, Susana Elisa
Membro da banca: Santos, Marcelo de Oliveira
Membro da banca: Viccini, Lyderson Facio
Resumo: Com o aumento na incidência de infecções resistentes a múltiplos antibióticos, existe hoje um grande interesse pelos peptídeos antimicrobianos (PAMs) como modelos para a produção de novos antibióticos. Os PAMs são mediadores multifuncionais da resposta imune inata, com atividade antibacteriana direta. O uso de PAMs como agentes terapêuticos tem algumas limitações, como a estabilidade, a toxicidade e alta massa molecular. Apesar dessas limitações, eles apresentam propriedades compensatórias, como imunomodulatória e antitumoral bem como a capacidade de inibir β-lactamases. O desenho racional de PAMs tem sido usado para gerar análogos com atividade melhorada. No presente trabalho avaliamos a atividade antibacteriana in vitro e in vivo da clavanina A e através da modificação incremental criamos dois análogos dos peptídeos mostoparano-L e clavanina A (clavanina-MO e mastoparanoMO),além disso, utilizamos o desenho racional de peptídeos para a criação de dois inibidores de β-lactamase (dBLIPs 1 e 2). A clavanina A mostrou se eficiente na eliminação de S. aureus em um modelo de infecção de ferida e impediu o início da sepse e, assim, reduziu a mortalidade de camundongos infectados em um modelo de infecção bacteriana sistêmica. A clavanina-MO e mastoparano-MO impediram o crescimento de bactérias planctônicas e levaram à erradicação de biofilmes bacterianos maduros. Os peptídeos modificados mostram-se promissores como agentes terapêuticos contra infecções bacterianas sistêmicas e biofilmes causadas por uma variedade de bactérias. dBLIP-1 e dBLIP-2 em combinação com antibióticos convencionais foram eficazes na eliminação de Escherichia coli e Staphylococcus aureus que expressam β-lactamases em um modelo murino de infecção sistêmica. dBLIPs 1 e 2 fornecem pistas para superar a resistência à base de β-lactamase.
Abstract: With the increased incidence of multiple antibiotic resistant infections, there is huge interesting in antimicrobial peptides (AMPs) as templates to produce novel antibiotics. The AMPs are multifunctional mediators of innate immune response with direct antibacterial activities. Nevertheless, the use of AMPs as therapeutic agents has certain limitations such as stability, toxicity and high molecular mass. Despite such limitations, they show additional properties such as antitumor and immunomodulatory as well as the ability to inhibit β-lactamases. Furthermore, the rational AMPs design has been used to produce analogues with improved activity. In the present study, we utilized the rational AMPs design for generation of two β-lactamase inhibitors (dBLIPs 1 and 2) and through two incremental modification created analogues of clavanin A and mostoparan-L (clavanin-MO and mastoparan-MO respectively) peptides. Both inhibitors in combination with conventional antibiotics were effective for control of Staphylococcus aureus and Escherichia coli expressing β-lactamase in a murine model of systemic infection. dBLIPs 1 and 2 provide clues to overcome resistance to β-lactamase base. The clavanin-MO and mastoparan-MO prevented the growth of planktonic bacteria, leading to the mature biofilm eradication of pathogenic Gram-negative and -positive. The clavanina-MO and mastoparan-MO are promising therapeutic agents against systemic infections and bacterial biofilms caused by a wide bacterial variety.
Palavras-chave: Peptídeos antimicrobianos
Inibidores de β-lactamase
Antibiofilme
Infecções bacterianas sistêmicas
Antimicrobial peptides
β-lactamase inhibitors
Anti-biofilm
Systemic bacterial infections
CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
Idioma: por
País: Brasil
Editor: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
Sigla da Instituição: UFJF
Departamento: ICB – Instituto de Ciências Biológicas
Programa: Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas: Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/Genética e Biotecnologia
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
URI: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/2592
Data do documento: 28-Abr-2015
Aparece nas coleções:Doutorado em Ciências Biológicas - Imunologia e Doenças Infecto - Parasitárias/Genética e Biotecnologia (Teses)



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