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Tipo: Tese
Título: Síntese e caracterização de complexos de Ag(I) e Au(I) contendo ligantes carbenos N-heterocíclicos, potenciais agentes anticâncer e o estudo de seus possíveis mecanismos de ação
Autor(es): Condé, Camila Aparecida da Silva dos Reis
Primeiro Orientador: Acosta, Maribel Coromoto Navarro
Membro da banca: Ferreira, Ana Maria da Costa
Membro da banca: Lanznaster, Mauricio
Membro da banca: Machado, Flávia Cavalieri
Membro da banca: Cuin, Alexandre
Resumo: O câncer é um dos principais problemas de saúde pública a nível mundial e por conta disso, há uma grande procura por medicamentos mais efetivos e menos tóxicos. Estratégias ou abordagens racionais são utilizadas para otimizar o desenho e a síntese de potenciais novos medicamentos. Sabendo-se da atividade anticâncer de agentes antifúngicos bem conhecidos, como o Clotrimazol (CTZ) e o Cetoconazol (KTZ), decidiu-se estudar se o tipo de coordenação influenciaria na atividade biológica de diferentes complexos metálicos contendo esses azóis e seus derivados carbenos N-heterocíclicos (NHC) como ligantes. Partindo-se dessa premissa, o presente trabalho teve como finalidade a síntese e a caracterização de dois sais imidazólicos L1 [(CTZ-Me)I] e L2 [(KTZ-Me)I], obtidos por meio de reações entre o azol de interesse com o iodometano e a síntese e caracterização de todos esses ligantes com a prata(I) Ag(L1)(I)]. H2O (1), [Ag(L1)2]I. 4CH2Cl2 (2), [Ag(CTZ)2]NO3 (3), [Ag(L2)(I)] (4), [Ag(L2)2 ]I. 2CH2Cl2 (5) e [Ag(KTZ)2]NO3 (6) e o ouro(I) [Au(L1)(Cl)]. 2CH2Cl2 (7), [Au(CTZ)(Cl)] (8), [Au(L2)(Cl)] (9) e [Au(KTZ)(Cl)] (10). Todos os complexos metálicos e seus ligantes de origem foram caracterizados, quando possível, por meio das espectroscopias nas regiões do infravermelho (IV) e ultravioleta-visível (UV-Vis), espectrometria de massas (ESI-MS), ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C e análise elementar de carbono, hidrogênio e nitrogênio (CHN). Suas estruturas foram propostas com base na análise de todos os dados e, no caso do complexo metálico 7, por meio da elucidação da estrutura cristalográfica de seus cristais. Os estudos de citotoxicidade demonstraram o efeito desses compostos em diferentes células tumorais e não tumorais, e os resultados revelaram que o complexo de prata(I) derivado do ligante L1 (1), se mostrou dez vezes mais citotóxico que o seu ligante de origem frente as células de adenocarcinoma metastático de mama humana, uma linhagem bastante agressiva. Ele também se mostrou pelo menos quinze vezes mais ativo contra células de carcinoma mamário murino (4TI). Já o complexo de ouro(I) (7) se mostrou seis vezes mais citotóxico que o seu ligante de origem frente as células MDA-MB-231. Os complexos de prata(I) foram mais ativos que os ligantes livres, sendo os complexos 4 e 5 os mais seletivos para a linhagem celular de câncer B16-F1. Tais resultados são um forte indicativo de que a coordenação do ligante ao íon metálico pode ter influenciado na atividade biológica dos compostos, nas linhagens estudadas. Além disso, foi avaliada a interação dos complexos sintetizados com o DNA, a BSA de soro bovino (nesse caso, somente os complexos de Ag(I)) e a GSH (somente os complexos de Au(I)). Os estudos de interação com o DNA, utilizando técnicas como titulação espectrofotométrica, viscosidade e eletroforese (para compostos de prata(I)), indicaram que o DNA não é o alvo desses compostos, sugerindo que a citotoxicidade pode estar relacionada a outro alvo biomolecular. Nas interações com a BSA, os complexos de Ag(I) demonstraram interação eletrostática, sugerindo possível interação, transporte ou retenção desses compostos pela proteína. Os experimentos com GSH e os complexos de ouro(I) (7-10) revelaram uma forte interação com a glutationa, indicando uma reação rápida desses complexos com essa biomolécula, potencialmente afetando sua estabilidade na célula. A notável interação com a glutationa sugere também uma elevada reatividade com outras enzimas, como a TrxR, que também possui cisteínas em sua estrutura.
Abstract: Cancer is one of the major public health challenges worldwide, leading to a significant demand for more effective and less toxic medications. Rational strategies and approaches are employed to optimize the design and synthesis of potential new drugs. Knowing the anticancer activity of well-known antifungal agents like Clotrimazole (CTZ) and Ketoconazole (KTZ), the study aimed to investigate whether the coordination type would influence the biological activity of different metal complexes containing these azoles and their N-heterocyclic carbene (NHC) derivatives as ligands. To address this, two imidazolic salts, L1 [(CTZ-Me)I] and L2 [(KTZMe)I], were synthesized and characterized by reactions between the azole of interest and iodomethane. Additionally, the synthesis and characterization of all ligands with silver(I) Ag(L1)(I)].H2O (1), [Ag(L1)2]I.4CH2Cl2 (2), [Ag(CTZ)2]NO3 (3), [Ag(L2)(I)] (4), [Ag(L2)2]I.2CH2Cl2 (5), and [Ag(KTZ)2]NO3 (6), as well as gold(I) [Au(L1)(Cl)].2CH2Cl2 (7), [Au(CTZ)(Cl)] (8), [Au(L2)(Cl)] (9), and [Au(KTZ)(Cl)] (10) complexes, were carried out. All metal complexes and their original ligands were characterized, when possible, using infrared (IR) and ultraviolet-visible (UV-Vis) spectroscopies, electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS), nuclear magnetic resonance (1H and 13C NMR), and elemental analysis of carbon, hydrogen, and nitrogen (CHN). Their structures were proposed based on the analysis of all data, and, in the case of metal complex 7, through the elucidation of the crystallographic structure of its crystals. Cytotoxicity studies demonstrated the effects of these compounds on different tumor and non-tumor cells. Results revealed that the silver(I) complex derived from ligand L1 (1) exhibited ten times greater cytotoxicity than its original ligand against human metastatic breast adenocarcinoma cells, a highly aggressive lineage. It was also at least fifteen times more active against murine breast carcinoma cells (4TI). The gold(I) complex (7) showed six times more cytotoxicity than its original ligand against MDA-MB-231 cells. Silver(I) complexes were more active than free ligands, with complexes 4 and 5 being the most selective for the B16-F1 cancer cell lineage. These results strongly suggest that the coordination of the ligand to the metal ion may have influenced the biological activity of the compounds in the studied lineages. Furthermore, the interaction of the synthesized metal complexes with DNA, bovine serum albumin (BSA) (only for silver(I) complexes), and glutathione (GSH) (only for gold(I) complexes) was evaluated. DNA interaction studies using techniques such as spectrophotometric titration, viscosity, and electrophoresis (for silver(I) compounds) indicated that DNA is not the target of these compounds, suggesting that cytotoxicity may be related to another biomolecular target. In interactions with BSA, silver(I) complexes demonstrated electrostatic interaction, suggesting potential interaction, transport, or retention of these compounds by the protein. Experiments with GSH and gold(I) complexes (7-10) revealed strong interaction with glutathione, indicating a rapid reaction of these complexes with this biomolecule, potentially affecting its stability in the cell. The notable interaction with glutathione also suggests high reactivity with other enzymes, such as TrxR, which also contains cysteines in its structure.
Palavras-chave: Clotrimazol
Cetoconazol
Ligantes NHC
Complexos de prata(I)-NHC
Complexos de ouro(I)-NHC
Fármacos anticâncer
Albumina
Glutationa
Clotrimazole
Ketoconazole
NHC binders
Silver(I)-NHC complexes
Gold(I)- NHC complexes
Anticancer drugs
Albumin
Glutathione
CNPq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
Idioma: por
País: Brasil
Editor: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
Sigla da Instituição: UFJF
Departamento: ICE – Instituto de Ciências Exatas
Programa: Programa de Pós-graduação em Química
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
Licenças Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
URI: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/16729
Data do documento: 24-Nov-2024
Aparece nas coleções:Doutorado em Química (Teses)



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