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| File | Description | Size | Format | |
|---|---|---|---|---|
| emanuelalmeidamoreiradeoliveira.pdf | PDF/A | 2.56 MB | Adobe PDF |  View/Open |
| Type: | Dissertação |
| Title: | Reposicionamento de fármacos para o tratamento de criptococose |
| Author: | Oliveira, Emanuel Almeida Moreira de |
| First Advisor: | Lang, Karen Luise |
| Referee Member: | Santos, Daniel de Assis |
| Referee Member: | Almeida, Felipe Alves de |
| Resumo: | A criptococose é uma micose sistêmica provocada por leveduras do gênero Cryptococcus, majoritariamente pelas espécies Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii. As alternativas terapêuticas disponíveis atualmente para o tratamento da doença são escassas, possuem elevada toxicidade, alto custo e dificuldades de acesso. O reposicionamento de fármacos (RF), estratégia que consiste na pesquisa de novas aplicações terapêuticas para fármacos ou candidatos a fármacos, constitui uma abordagem promissora para a descoberta de novas alternativas para o tratamento da criptococose. Nesse sentido, o objetivo do presente trabalho consistiu na avaliação do potencial antifúngico de fármacos com estruturas privilegiadas (EP), subestruturas moleculares que possuem propriedades versáteis de interações com diferentes alvos biológicos, para o reposicionamento no tratamento da criptococose. Para tanto, foi criada uma biblioteca com 28 fármacos com EP que foi avaliada frente a linhagens de C. neoformans e C. gattii. Os fármacos albendazol (ALB), duloxetina (DUL), fembendazol (FEM), flubendazol (FLU), mebendazol (MEB) e paroxetina (PAR), apresentaram atividade anticriptocócica promissora, com concentração inibitória mínima (CIM) e concentração fungicida mínima (CFM) entre 0,047 µM e 100 µM. Quando avaliados em combinação com o fluconazol (FLZ) frente C. neoformans ATCC H99, nenhum dos fármacos da biblioteca apresentou índice da concentração inibitória fracionária (ICIF) ≤ 0,5, não sendo, portanto, observado sinergismo. No entanto, foram observados efeitos aditivos para as combinações de FLZ com finasterida (FIN), hidroxizina (HID) e PAR com ICIF igual a 1 para os três fármacos. As combinações e FLZ+FIN, FLZ+HID E FLZ+PAR foram analisadas pelos modelos de referência de Bliss, Loewe, HSA e ZIP, que sugerem efeitos aditivos para as combinações. Foi observado efeito pós-antifúngico (EPAF) para a CIM dos fármacos ALB, DUL, FEM, FLU, MEB e PAR entre 3,5 e 10,5 horas, bem como para as combinações aditivas FLZ+FIN, FLZ+HID e FLZ+PAR com EPAF entre 12 e 22,5 horas. Além disso, para todos os fármacos avaliados foi possível observar impactos morfológicos significativos com redução do diâmetro celular e do tamanho da cápsula em C. neoformans ATCC H99 após tratamento com concentrações subinibitórias. |
| Abstract: | Cryptococcosis is a systemic mycosis caused by yeasts of the genus Cryptococcus, mainly by the species Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii. The therapeutic alternatives currently available for the treatment of the disease are scarce, have high toxicity, high cost and limited accessibility. In this sense, drug repositioning (RF), a strategy that consists of researching new therapeutic applications for drugs or drug candidates, constitutes a promising approach for the discovery of new alternatives for the treatment of cryptococcosis.Therefore, the objective of the present work was to evaluate the antifungal potential of drugs with privileged structures (PE) for repositioning in the treatment of cryptococcosis.For that, a library with 28 drugs with PE was created and evaluated against strains of C. neoformans and C. gattii. The drugs albendazole (ALB), duloxetine (DUL), fenbendazole (FEM), flubendazole (FLU), mebendazole (MEB) and paroxetine (PAR) showed promising anticryptococcal activity, with minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum fungicidal concentration (CFM). ) between 0.047 µM and 100 µM. When evaluated in combination with fluconazole (FLZ) against C. neoformans ATCC H99, none of the drugs in the library showed a fractional inhibitory concentration index (CIIF) ≤ 0.5, therefore, no synergism was observed. However, additive effects were observed for the combinations of FLZ with FIN, HID and PAR with ICIF equal to 1 for the three drugs. The combinations and FLZ+FIN, FLZ+HID AND FLZ+PAR were analyzed by the reference models of Bliss, Loewe, HSA and ZIP, which suggest additive effects for the combinations. A post-antifungal effect (PAFE) was observed for the MIC of the drugs ALB, DUL, FEM, FLU, MEB and PAR between 3.5 and 10.5 hours, as well as for the additive combinations FLZ+FIN, FLZ+HID and FLZ +PAR with PAFE between 12 and 22.5 hours. Besides that, for all evaluated drugs, it was possible to observe significant morphological impacts with reduced cell diameter and capsule size in C. neoformans ATCC H99 after treatment with subinhibitory concentrations. |
| Keywords: | Cryptococcus Reposicionamento de fármacos Combinação Estruturas privilegiadas Cryptococcus Drug repositioning Combination Privileged structures |
| CNPq: | CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS |
| Language: | por |
| Country: | Brasil |
| Publisher: | Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF) |
| Institution Initials: | UFJF |
| Department: | ICB – Instituto de Ciências Biológicas |
| Program: | Programa de Multicêntrico de Pós-Graduação em Bioquímica e Biologia Molecular |
| Access Type: | Acesso Aberto Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil |
| Creative Commons License: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ |
| DOI: | https://doi.org/10.34019/ufjf/di/2022/00012 |
| URI: | https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/14030 |
| Issue Date: | 24-Jan-2022 |
| Appears in Collections: | Mestrado Multicêntrico em Bioquímica e Biologia Molecular (Dissertações) |
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