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Type: Dissertação
Title: Avaliação da atividade antimalárica e citotóxica de compostos derivados de 1,2,3- triazóis em modelo murino
Author: Lopes, Fernanda Valério
First Advisor: Abramo, Clarice
Co-Advisor: Silva, Adilson David da
Referee Member: Rocha, Fabíola Dutra
Referee Member: Varotti, Fernando de Pilla
Resumo: A malária continua sendo uma das doenças infecciosas mais preocupantes do mundo, afetando principalmente áreas tropicais com altas taxas de mortalidade entre crianças menores de 5 anos e mulheres grávidas. Estima-se que 2015 ocorreram 212 milhões de novos casos de malária e 429.000 mortes, sendo a Região Africana a mais afetada, com cerca de 90% dos casos de malária. O aumento do número de cepas de Plasmodium multirresistentes levou o tratamento atualmente disponível para a malária a se tornar menos eficaz. Portanto, o desenvolvimento de novas drogas com diferentes mecanismos de ação é necessário para superar a resistência dos parasitos. Derivados de triazóis exibem várias atividades biológicas descritas, tais como analgésico, antibacteriano, fungicida, anti-inflamatório, anti-hipertensivo, antiviral e antitumoral. 1,2,3-triazol, em geral, são estáveis em ambientes ácidos e básicos e formam ligações de hidrogênio podendo atuar favorecendo a ligação de moléculas em alvos biomoleculares, sendo uma porção promissora para a síntese de novos compostos com ação biológica. Este estudo tem como objetivo avaliar a atividade antimalárica de derivados de 1,2,3-triazóis. Estudos farmacocinéticos preliminares dos compostos foram feitos com base na regra dos cinco de Lipinski utilizando o programa Molsoft. Todos os derivados demonstraram boas propriedades físico-químicas para serem avaliadas in vivo. Para avaliar a citotoxicidade in vitro foram utilizadas culturas primárias de macrófagos peritoneais murinos. A viabilidade celular foi determinada por ensaio MTT. A toxicidade in vitro também foi determinada por ensaio de hemólise em eritrócitos humanos. Alguns compostos mostraram-se relativamente tóxicos quando avaliados pelo ensaio de MTT, mas no teste de hemólise a maioria dos compostos não mostrou toxicidade contra os eritrócitos. A atividade antimalárica in vivo dos compostos foi avaliada utilizando camundongos infectados com Plasmodium berghei NK65. Os compostos foram testados a 10 mg / kg utilizando o teste supressivo de 4 dias descrito por Peters (modificado). Esfregaços de sanguíneos foram utilizados para obter a inibição da multiplicação do parasito e determina a atividade dos compostos. Todos os 9 compostos avaliados exibiram atividade antimalárica in vivo, atingindo porcentagens de supressão acima de 30% até 9 dias após a infecção. Os compostos (1), (4), (5) e (6) mostraram atividades promissoras, com supressão de parasitemia maior que 50% na maioria dos casos. Todos estes compostos têm em comum a presença de uma cadeia de 10 átomos de carbono ligada à posição 1 do anel triazólico, que pode estar relacionada com a melhor atividade dos compostos. Foram realizados estudos de docking molecular para determinar se a enzima pLDH era o alvo de ação dos derivados. Os resultados obtidos mostraram que estudos adicionais ainda devem ser realizados para determinar o alvo de ação dos compostos. Os resultados promissores sugerem que as moléculas devem exigir mais pesquisas, com o objetivo de fornecer novos antimaláricos.
Abstract: Malaria remains one of the most worrying infectious diseases in the world, affecting mainly tropical areas with high rates of mortality among children under 5 years and pregnant woman. Estimated that 2015 occurred 212 million new cases of malaria, and 429 000 deaths. About 90% of malaria cases are estimated to have occurred in the WHO African Region. The increase of the number of multidrug- resistant Plasmodium strains becoming less effective the treatment currently available for malaria. Therefore, the development of new drugs with different mechanisms of action is necessary to overcome parasites resistance. Triazole derivatives are reported to exhibit several biological activities such as analgesic, antibacterial, fungicidal, anti-inflammatory, antihypertensive, antiviral and antitumor. 1,2,3-triazole, in general, are stable under acidic and basic environments and form hydrogen bonds with biomolecular targets. Thus, triazoles provide a moiety which is promising from the perspective of synthetic strategy, and can also be advantageous biologically. This study aims to evaluate the antimalarial activity of derivatives of 1,2,3-triazoles. Preliminary pharmacokinetics studies of the compounds have been made based on the Lipinski Rule of Five using the Molsoft program. All derivatives have demonstrated good pharmacokinetic properties to be evaluated in vivo. To evaluate in vitro cytotoxicity was used primary cultures of murine peritoneal macrophages. Cell viability was determined by MTT assay. Toxicity in vitro was also determined by hemolysis assay against human erythrocytes. Some compounds showed relatively toxic when evaluated by MTT assay but in hemolysis test most compounds showed no toxicity against RBCs. In vivo antimalarial activity of ten compounds were evaluated using mice infected with Plasmodium berghei NK65. The compounds were tested at 10mg/kg using the 4-day suppressive test described by Peters (modified) and blood smears were used to obtain the inhibition of parasite multiplication. All 9 compounds evaluated exhibited antimalarial activity, reaching percentages of suppression above 30% until 9 days post-infection. Compounds (1), (4), (5) and (6) showed promising activities, with parasitaemia suppression greater than 50% in most cases. All of these compounds have in common the presence of a 10-carbon chain attached to the 1-position of the triazole ring, which may be related to the better activity of the compounds. Molecular docking studies were performed to determine whether the pLDH enzyme was the action target of the derivatives and showed that further studies should be performed to determine the action target. These results suggest that the molecules should require further researches, with the aim of provide new antimalarials.
Keywords: Malária
Atividade anti-malária
Plasmodium berghei
Citotoxicidade
1,2,3-triazóis
CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
Institution Initials: UFJF
Department: ICB – Instituto de Ciências Biológicas
Program: Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas: Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/Genética e Biotecnologia
Access Type: Acesso Aberto
Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
metadata.dc.rights.uri: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
URI: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/10478
Issue Date: 23-Feb-2017
Appears in Collections:Mestrado em Ciências Biológicas - Imunologia e Doenças Infecto - Parasitárias/Genética e Biotecnologia (Dissertações)



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