DC Field | Value | Language |
dc.contributor.advisor1 | Scopel, Kézia Katiani Gorza | - |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/6578447600372539 | pt_BR |
dc.contributor.advisor-co1 | Bellei, Jéssica Corrêa Bezerra | - |
dc.contributor.advisor-co1Lattes | http://lattes.cnpq.br/3774146158206204 | pt_BR |
dc.contributor.referee1 | Abramo, Clarice | - |
dc.contributor.referee1Lattes | http://lattes.cnpq.br/7301285308040919 | pt_BR |
dc.contributor.referee2 | Varotti, Fernando de Pilla | - |
dc.contributor.referee2Lattes | http://lattes.cnpq.br/8822250034512486 | pt_BR |
dc.creator | Raimundo, Felipe Oliveira | - |
dc.creator.Lattes | http://lattes.cnpq.br/9672817164006700 | pt_BR |
dc.date.accessioned | 2024-09-16T13:00:43Z | - |
dc.date.available | 2024-09-13 | - |
dc.date.available | 2024-09-16T13:00:43Z | - |
dc.date.issued | 2024-05-10 | - |
dc.identifier.uri | https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/17356 | - |
dc.description.abstract | With 247 million new cases and 619,000 deaths in 2021, malaria still remains a
public health challenge worldwide. 96% of malaria cases are concentrated in Africa and
Plasmodium falciparum, considered the most prevalent species on the African continent, is
resistant to several antimalarials. The Americas, the Western Pacific, Southeast Asia and the
Eastern Mediterranean, mainly affected by Plasmodium vivax, also present resistance to the
antimalarial drugs used in therapy. The search for new drugs to treat malaria is considered an
emergency and fundamental issue to avoid the current high rates of morbidity and mortality
from the disease, since there is an increasing development and dissemination of parasites
resistant to conventional antimalarials. Among antimalarial medications, those belonging to
the aminoquinoline class act by inhibiting the polymerization of hemoglobin into hemozoin
during the parasite's sexual life cycle. This study aims to evaluate the antimalarial potential of
16 new synthetic aminoquinoline compounds. The 16 new synthesized drugs were evaluated
for their pharmacokinetic, physical-chemical properties, in vitro cytotoxicity activity and
antiplasmodial activity. The most promising in vitro studies were then evaluated in an animal
model of malaria infection.The pharmacokinetic results suggested good absorption and oral
bioavailability for the tested molecules. For the most promising molecule, compound 9,
docking molecular studies were carried out, demonstrating affinity for the receptors of the
parasitophorous vacuole of the parasite, suggesting a mechanism of action similar to that of
chloroquine. Satisfactory results were found for compound 9 for in vitro antiplasmodial
activity of IC50 (0.44 µM/ml), CC50 (>100 µM/ml) and in vitro selectivity index data for
antiplasmodial activity of 226 (standard drug chloroquine obtained 152). In vivo tests for
compound 9 indicated good inhibition of parasite multiplication up to the tenth day of
infection (31.02%). The interaction with ferriprotoporphyrin complex was investigated by
UV-Vis spectrophotometric titration and its result was comparatively similar to that of
chloroquine (Log K of the compound = 4.66, Log K of chloroquine = 4.97), suggesting this
probable mechanism of action. Biochemical data did not demonstrate toxicity for the murine
model in relation to the doses tested (15 mg/kg and 50 mg/kg). In conclusion, molecules
derived from the aminoquinoline ring, especially compound 9, show promise for future
studies aimed at therapeutic renewal, which is so essential for the control of malaria. | pt_BR |
dc.description.resumo | Com 247 milhões de novos casos e 619.000 mortes em 2021, a malária ainda
permance como um desafio para saúde pública em todo o mundo. Na África se concentra 96%
dos números de casos de malária e Plasmodium falciparum, considerada a espécie mais
prevalente no continente africano, apresenta resistência a diversos antimaláricos. As
Américas, o Pacífico Ocidental, o Sudeste Asiático e o Mediterrâneo Oriental, afetados
principalmente por Plasmodium vivax, também apresentam resistência aos medicamentos
antimaláricos utilizados na terapêutica. A busca por novas drogas para o tratamento da
malária é considerada uma questão emergencial e fundamental para evitar as altas taxas atuais
de morbimortalidade da doença, uma vez que há um crescente desenvolvimento e
disseminação de parasitos resistentes aos antimaláricos convencionais. Dentre os
medicamentos antimaláricos, aqueles pertencentes a classe dos aminoquinolínicos atuam
inibindo a polimerização da hemoglobina em hemozoína durante o ciclo de vida sexual do
parasito. Esse estudo tem como objetivo avaliar o potencial antimalárico de 16 novos
compostos aminoquinolínicos sintéticos. As 16 novas drogas sintetizadas foram avaliadas
quanto suas propriedades farmacocinéticas, físico químicas, atividadein vitro de
citotoxicidade e atividade antiplasmodial.As mais promissoras in vitro foram, então, avaliadas
em modelo animal de infecção malárica. Os resultados farmacocinéticos sugeriram boa
absorção e biodisponibilidade oral para as moléculas testadas. Para a molécula mais
promissora, o composto 9, foram realizados estudos de ancoragem molecular, demonstrando
afinidade pelos receptores do vacúolo parasitóforo do parasito, sugerindo mecanismo de ação
similar ao da cloroquina. Foram encontrados resultados satisfatórios do composto 9 para
atividade antiplasmodial in vitro de IC50 (0,44 µM/ml), CC50 (>100 µM/ml) e dados de índice
de seletividade in vitro da atividade antiplasmodial de 226 (droga padrão cloroquina obteve
152). Os testes in vivo para o composto 9 indicaram boa inibição de multiplicação do
parasito até o décimo dia de infecção (31,02%). A interação com complexo ferriprotoporfirina
foi investigada por titulação espectrofotométrica UV-Vis e seu resultado foi
comparativamente similar ao da cloroquina (Log K do composto = 4,66, Log K cloroquina =
4,97), sugerindo esse provável mecanismo de ação. Dados bioquímicos não demonstraram
toxicidade para o modelo murino em relação às doses testadas (15 mg/kg e 50 mg/kg). Em
conclusão, as moléculas derivadas do anel aminoquinolínico, especialmente o composto 9,
mostram-se promissoras para estudos futuros que objetivam a renovação terapêutica, tão
essencial para o controle da malária. | pt_BR |
dc.description.sponsorship | CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior | pt_BR |
dc.language | por | pt_BR |
dc.publisher | Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF) | pt_BR |
dc.publisher.country | Brasil | pt_BR |
dc.publisher.department | ICB – Instituto de Ciências Biológicas | pt_BR |
dc.publisher.program | Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas: Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/Genética e Biotecnologia | pt_BR |
dc.publisher.initials | UFJF | pt_BR |
dc.rights | Acesso Aberto | pt_BR |
dc.rights | Attribution-ShareAlike 3.0 Brazil | * |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/br/ | * |
dc.subject | Malária | pt_BR |
dc.subject | Quimioterapia antimalárica | pt_BR |
dc.subject | Aminoquinolona | pt_BR |
dc.subject | Malaria | pt_BR |
dc.subject | Antimalarial chemotherapy | pt_BR |
dc.subject | Aminoquinolone | pt_BR |
dc.subject.cnpq | CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA | pt_BR |
dc.title | Avaliação in silico, in vitro e in vivo da ação esquizonticida sanguínea de compostos aminoquinolínicos | pt_BR |
dc.type | Dissertação | pt_BR |
Appears in Collections: | Mestrado em Ciências Biológicas - Imunologia e Doenças Infecto - Parasitárias/Genética e Biotecnologia (Dissertações)
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