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Tipo: Dissertação
Título: Avaliação da atividade antiinflamatória e toxicidade aguda e sub-crônica de análogos de talidomida contendo diaminas e estrutura ftalimídica aberta
Autor(es): Costa, Victor Soares Cavalcante
Primeiro Orientador: Teixeira, Henrique Couto
Co-orientador: Raposo, Nadia Rezende Barbosa
Membro da banca: Silva, Marcelo José Barbosa
Membro da banca: Macedo, Gilson Costa
Resumo: A talidomida é conhecida por sua atividade antiinflamatória e imunomoduladora, controlando os sinais clínicos das doenças mais variadas, dentre elas o eritema nodoso leproso, doença de Crohn, artrite reumatóide, câncer, entre outros distúrbios vasculares e inflamatórios. Estudo anterior realizado em nosso laboratório mostrou que análogos da talidomida contendo diaminas e estrutura ftalimídica aberta são capazes de inibir in vitro a produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-a, IL-12, IL-6, IFN-g, CXCL9, CXCL10 e CD80, além de elevar os níveis de IL-10. Neste estudo, a atividade antiinflamatória de dois análogos de talidomida (GI-16 e SC-15) foi avaliada in vivo, utilizando o modelo de inflamação na pata induzido por injeção subplantar de carragenina em camundongos BALB/c, e o modelo de inflamação pulmonar induzida por inoculação intratraqueal com LPS em camundongos C57Bl/6. Além disso, a toxicidade aguda e sub-crónica destes compostos foi avaliada em ratos Wistar. Os resultados mostram que o tratamento com GI-16 (10mg/kg e 50mg/kg) e SC-15 (50mg/kg) reduziu significativamente (53-77%) o edema de pata induzido pela injeção subplantar de carragenina 2% por até 24 horas. No modelo de inflamação pulmonar com LPS (200μg/ml), os compostos GI-16 (20mg/kg e 50mg/kg) e SC-15 (50mg/kg) inibiram significativamente a produção de TNF- a (34%) e IL-6 (66% a 89%) no homogenato pulmonar dos animais testados. O composto SC-15 (50mg/kg) e a talidomida (50mg/kg) causaram aumento dos níveis de IL-10 (p<0,05). Conforme esperado, a talidomida e o fármaco de referência dexametasona provocaram inibição significativa do edema de pata induzido por carragenina, assim como redução dos níveis de TNF-a e IL-6 induzidos pela administração de LPS. Análises histopatológicas revelaram que o tratamento com GI-16 causou redução da inflamação induzida por LPS, havendo discreta congestão capilar. Por outro lado, animais tratados com SC- 15 mostraram um quadro inflamatório de moderado a intenso, A análise histopatológica dos pulmões dos camundongos apenas estimulados com LPS demonstrou quadro inflamatório de moderado a intenso, sendo detectado espessamento da parede alveolar e congestão vascular, na dose de 20mg/kg, com redução do quadro inflamatório quando aplicada a dose de 50mg/kg. 8 Ratos Wistar fêmeas e machos administrados com GI-16 e SC-15 (20mg/kg) não desenvolveram sinais clínicos de toxicidade aguda (dose única) ou de toxicidade sub-crónica (doses em dias alternados por 28 dias), imediatamente ou durante o período pós-tratamento. Não houve mortalidade durante os períodos de tratamento avaliados. O ganho de peso corporal ao longo do tempo foi semelhante entre os grupos sem alteração significativa nos parâmetros bioquímicos ou hematológicos. Os cortes histológicos de tecido cardíaco, hepático e renal dos ratos estudados não mostraram alterações sob a microscopia ótica comum de campo claro. Em conjunto, os resultados indicam uma forte atividade antiinflamatória dos compostos GI-16 e SC-15, não havendo sinais de toxicidade aguda ou sub-crônica, o que os torna drogas promissoras para o tratamento de doenças inflamatórias.
Abstract: Thalidomide exhibits anti-inflammatory and immunomodulatory effects, improving clinical symptoms in a variety of diseases, including erythema nodosum leprosum, Crohn disease, rheumatoid arthritis, cancer and other vascular and inflammatory diseases. In previous study from our laboratory it has been shown that thalidomide analogues containing diamines and open phthalimide structure, showed high inhibitory in vitro activity on key molecules such as TNF-a, IL-12, IFN-g, IL-6, CXCL9, CXCL10 and CD80. In contrast, some compounds induced an increase in IL-10 production. In this study, the anti-inflammatory activity of two thalidomide analogues (GI-16 and SC-15) were evaluated in vivo using the carrageenan-induced paw inflammation on BALB/c mouse and the LPS-induced lung inflammation in C57Bl/6 mice. In addition, the acute and sub-chronic toxicity of the compounds on Wistar rats were evaluated. The treatment with both GI-16 (10mg/kg and 50mg/kg) and SC-15 (50mg/kg) reduced significantly (53-77%) the paw oedema over 24h evoked by subplantar injection of 2% carrageenan. GI-16 (20mg/kg and 50mg/kg) and SC-15 (50mg/kg) greatly inhibited LPS-induced TNF-a (around 34%) and IL-6 (66- 89%) in lung homogenate. In contrast, thalidomide (50mg/kg) and SC-15 (50mg/kg) enhanced IL-10 (p<0,05). As expected, thalidomide and the reference drug, dexamethasone, caused significant inhibition of both carrageenan-induced oedema and of TNF-a and IL-6 production 24 h after intratracheal administration of LPS (200ug/ml). Histopathological analysis has shown that GI-16 treatment induced reduction in LPS–induced inflammation characterized by discrete capillary congestion. In contrast, animals treated with SC-15, showed moderate to intense inflammatory infiltrate, thickening of alveolar wall and vascular congestion at 20mg/kg, and reduced inflammation at 50mg/kg. Female and male Wistar rats administered with GI-16 and SC-15 (20mg/kg) did not develop any clinical signs of acute toxicity (single dose) or sub-chronic toxicity (every other day for 28 days) either immediately or during the posttreatment period. No mortality occurred in both, control and treated animals either immediately or during the treatment period. Body weight gain over time 10 was similar in all groups. There was not significant alteration in biochemical or hematological parameters. Sections of heart, liver and kidneys tissues of the studied rats showed no pathological alterations under light microscopy. These results strongly reinforce the anti-inflammatory effects of GI-16 and SC-15, which make them very attractive drug candidates to treat a broad range of inflammatory diseases.
Palavras-chave: Talidomida
Análogos da talidomida
Inflamação
TNF- a
Toxicidade aguda
Toxicidade sub-crônica
Thalidomide
Thalidomide analogues
Inflammation
TNF-a
Acute toxicity
Sub-chronic toxicity
CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA
Idioma: por
País: Brasil
Editor: Universidade Federal de Juiz de Fora
Sigla da Instituição: UFJF
Departamento: ICB – Instituto de Ciências Biológicas
Programa: Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas: Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/Genética e Biotecnologia
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
URI: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/932
Data do documento: 18-Set-2013
Aparece nas coleções:Mestrado em Ciências Biológicas - Imunologia e Doenças Infecto - Parasitárias/Genética e Biotecnologia (Dissertações)



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