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Type: Tese
Title: Isolamento e caracterização e substâncias naturais de Pothomorphe umbellata, Acmella oleracea e Aesculus hippocastanum visando novos tratamentos para esquistossomose
Author: Costa, Danilo de Souza
First Advisor: Silva Filho, Ademar Alves da
Referee Member: Pereira Júnior, Olavo dos Santos
Referee Member: Pinto, Nicolas de Castro Campos
Referee Member: Carvalho, Gustavo Senra Gonçalves de
Referee Member: Franco, Lucas Lopardi
Resumo: A doença causada pela infecção do parasito Schistosoma mansoni, esquistossomose, mantémse como um preocupante problema de saúde pública no Mundo e no Brasil, estando na lista de Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) da Organização Mundial de Saúde (OMS). No Brasil, uma das regiões mais afetadas pela esquistossomose é o estado de Minas Gerais (MG). A OMS recomenda o tratamento para esquistossomose com um único fármaco, o praziquantel (PZQ), que atua apenas na fase adulta do S. mansoni, não sendo eficaz no início da infecção, em parasitos juvenis, além de existirem relatos de resistência em algumas linhagens do parasito. Neste contexto a pesquisa de novos fármacos esquistossomicidas torna-se necessário. Na medicina tradicional há relatos de uso de diversas plantas com o uso antiparasitário, dentre elas a Acmella oleracea, Pothomorphe umbellata e Aesculus hippocastanum, as quais possuem várias atividades biológicas descritas na literatura, como antimaláricos, anti-helmínticos, antiinflamatórios entre outros. No presente trabalho o objetivo geral foi avaliar a atividade esquistossomicida dos extratos de A. oleracea (AoE), P. umbellata (PuH) e A. hippocastanum (HCSE) e de seus principais metabólitos secundários, na ordem, espilantol (SPL), 4- nerolidilcatecol (4-NC) e escina (ESC). Além disso, os extratos foram analisados por CLAEDAD e CLUE-ESI-QTOF-EM. Os metabólitos SPL e 4-NC foram isolados e caracterizados por CLAE-DAD, RMN de 1H e 13C. A ESC foi adquirida comercialmente. Os extratos e seus metabólitos foram avaliados in vitro e in vivo frente à vermes adultos de S. mansoni, e o 4-NC também em parasitos juvenis. Os resultados abrangentes deste estudo destacam a notável atividade esquistossomicida dos extratos hexânico das raízes de Pothomorphe umbellata (PuH), etanólico de inflorescência de Acmella oleracea (AoE), e do extrato padronizado das sementes de Aesculus hippocastanum (HCSE), juntamente com seus metabólitos secundários: 4- nerolidilcatecol (4-NC), espilantol (SPL) e escina (ESC), respectivamente. A análise de CLUEESI-QTOF-EM revelou a presença de 4-NC, peltatol A e peltatol B ou C no extrato PuH. No extrato AoE, por meio da análise em CLUE-ESI-QTOF-EM, foram anotadas 14 alquilamidas, incluindo SPL. Já no extrato HCSE foram anotadas 13 saponinas por meio da análise em CLUEESI-QTOF-EM. A concentração de 4-NC no PuH foi de aproximadamente 80%, e a concentração de SPL no AoE foi de aproximadamente 85%. Os extratos e compostos isolados foram avaliados em ensaios in vitro frente ao S. mansoni, apresentando atividades significativas, sem toxicidade em células de mamíferos ou C. elegans. As análises in vivo contra o S. mansoni, em relação à carga total de parasitos mostraram reduções de ~50% para o 4-NC, ~33% para o SPL, ~28% para o AoE, ~70% para a ESC e ~28% para o HCSE. Em relação à X quantidade de ovos, houve redução de ~52% para o 4-NC, ~63% para o SPL, ~46% para o AoE, ~81% para a ESC e ~46% para o HCSE. Quanto à hepatoesplenomegalia, os resultados mostram que a administração oral, das amostras (400 mg∙kg-1 ) foram capazes de reduzir o peso do fígado e baço dos animais tratados, com percentuais variando de 16% a 37% para o 4-NC, SPL, AoE e ESC. Além disso, o 4-NC apresentou eficácia in vivo contra parasitos jovens (infecção pré-patente) de S. mansoni, ao contrário do PZQ, que tem baixa atividade nesta fase da infecção. Em relação à infecção pré-patente, o 4-NC demonstrou resultados significativos, enquanto a ESC e HCSE foram inativas, sendo necessários estudos adicionais para o SPL e AoE. Esses achados abrem novas perspectivas para avaliações futuras com produtos naturais, sugerindo também a possibilidade de reaproveitamento clínico de fitoterápicos já comercializados contra S. mansoni.
Abstract: The disease caused by infection with the parasite Schistosoma mansoni, schistosomiasis, remains a concerning public health issue globally and in Brazil, being listed among the Neglected Tropical Diseases (NTDs) by the World Health Organization (WHO). In Brazil, one of the regions most affected by schistosomiasis is the state of Minas Gerais (MG). WHO recommends the treatment for schistosomiasis with a single drug, praziquantel (PZQ), which acts only on the adult stage of S. mansoni, proving ineffective in the early stages of infection in juvenile parasites, with reports of resistance in certain parasite strains. In this context, the exploration of new schistosomicidal drugs becomes imperative. In traditional medicine, there are reports of the use of various plants with antiparasitic properties, including Acmella oleracea, Pothomorphe umbellata, and Aesculus hippocastanum. These plants have diverse biological activities described in the literature, such as antimalarial, anti-helminthic, anti-inflammatory, among others. The overarching goal of this study was to assess the schistosomicidal activity of extracts from A. oleracea (AoE), P. umbellata (PuH), and A. hippocastanum (HCSE), as well as their primary secondary metabolites: spilanthol (SPL), 4-nerolidilcatecol (4-NC), and Escin (ESC). Additionally, the extracts were analyzed by HPLC-DAD and UHPLC-ESI-QTOF-MS. SPL and 4-NC metabolites were isolated and characterized by HPLC-DAD, UHPLC-ESIQTOF-MS, and 1H and 13C NMR. ESC was commercially acquired. The extracts and their metabolites were evaluated in vitro and in vivo against adult S. mansoni worms, with 4-NC also tested against juvenile worms. The comprehensive results of this study highlight the remarkable schistosomicidal activity of the hexane extract from Pothomorphe umbellata roots (PuH), the ethanolic extract from Acmella oleracea inflorescences (AoE), and the standardized extract from Aesculus hippocastanum seeds (HCSE), along with their secondary metabolites: 4- nerolidilcatecol (4-NC), spilanthol (SPL), and escin (ESC), respectively. UHPLC-ESI-QTOFMS analysis revealed the presence of 4-NC, peltatol A, and peltatol B or C in the PuH extract. In the AoE extract, 14 alkylamides, including SPL, were annotated through UHPLC-ESIQTOF-MS analysis. In the HCSE extract, 13 saponins were annotated through UHPLC-ESIQTOF-MS analysis. The concentration of 4-NC in PuH was approximately 80%, and the concentration of SPL in AoE was approximately 85%. The extracts and isolated compounds were assessed in in vitro assays against S. mansoni, demonstrating significant activities without toxicity to mammalian cells or C. elegans. In vivo analyses against S. mansoni revealed reductions of approximately 50% for 4-NC, 33% for SPL, 28% for AoE, 70% for ESC, and 28% for HCSE in total parasite burden. Regarding egg quantity, reductions of approximately XII 52% for 4-NC, 63% for SPL, 46% for AoE, 81% for ESC, and 46% for HCSE were observed. As for hepatosplenomegaly, oral administration of samples (400 mg∙kg-1 ) reduced the liver and spleen weights of treated animals by percentages ranging from 16% to 37% for 4-NC, SPL, AoE, and ESC. Furthermore, 4-NC demonstrated in vivo efficacy against young parasites (prepatent infection) of S. mansoni, unlike PZQ, which exhibits low activity in this phase of infection. In relation to pre-patent infection, 4-NC showed significant results, while ESC and HCSE were inactive, requiring additional studies for SPL and AoE. These findings open new perspectives for future evaluations with natural products, suggesting the potential clinical repurposing of herbal remedies already commercialized against S. mansoni.
Keywords: Esquistossomose
Schistosoma mansoni
Acmella oleracea
Espilantol
Pothomorphe umbellata
4-nerolidilcatecol
Aesculus hippocastanum e escina
Schistosomiasis
Schistosoma mansoni
Acmella oleracea
Spilanthol
Pothomorphe umbellata
4-nerolidylcatechol
Aesculus hippocastanum
And Escin
CNPq: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
Institution Initials: UFJF
Department: Faculdade de Farmácia
Program: Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas
Access Type: Acesso Embargado
Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
Creative Commons License: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
URI: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/17027
Issue Date: 26-Feb-2024
Appears in Collections:Doutorado em Ciências Farmacêuticas (Teses)



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