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dc.contributor.advisor1Macedo, Gilson Costa-
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7248201762871885pt_BR
dc.contributor.referee1Bizarro, Heloísa D’Avila da Silva-
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/pt_BR
dc.contributor.referee2Silva, Fabiana Ourique da-
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/0201174165231818pt_BR
dc.contributor.referee3Silva, Flávia Márcia de Castro e-
dc.contributor.referee3Latteshttp://lattes.cnpq.br/7378091734163519pt_BR
dc.contributor.referee4Bozzi, Adriana-
dc.contributor.referee4Latteshttp://lattes.cnpq.br/1465173742097673pt_BR
dc.creatorReis, Lívia Bittencourt dos-
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/8446496221828907pt_BR
dc.date.accessioned2023-10-31T12:42:17Z-
dc.date.available2023-10-30-
dc.date.available2023-10-31T12:42:17Z-
dc.date.issued2023-09-26-
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/16147-
dc.description.abstractResveratrol (RVT) is a natural phytoalexin synthesized by certain plant species in response to stress. Its main dietary sources include grapes, red wine, peanuts, and soy. Among the biological actions of this compound, its anti-tumor activity stands out as it affects various mediators involved in cancer initiation, promotion, and progression, along with apoptosis and cell cycle regulation. However, despite these important actions, RVT has low bioavailability in mammals, limiting its in vivo use. To overcome this barrier, a viable alternative is the construction of analog compounds with improved chemical structure and potential to maintain RVT's biological activities. Thus, the aim of this study was to evaluate the anti-tumor potential of six compounds (AR07, AR08, AR22, AR25, AR26, and AR33), RVT analogs, in a murine breast cancer model. Firstly, the compounds' influence on the viability of J774A.1 cells (murine macrophages) and 4T1 cells (murine mammary adenocarcinoma) was determined using the MTT method. Subsequently, the impact on 4T1 cell proliferation and migration was assessed through the MTT method and wound healing assay, respectively. The most promising analogs were evaluated in vivo in a murine mammary carcinoma model, where tumor growth and metastasis occurrence were analyzed. Following these assays, the most promising analog was selected, and its in vivo toxicity as well as its action after oral administration were determined. Finally, the mechanisms of action of this analog were investigated by evaluating the expression of CD39 and CD73 markers and the compound's ability to induce apoptosis and/or necrosis. The results demonstrated that AR26 and AR33 analogs exhibited better performance, with an acceptable impact on J774A.1 cell viability (viability above 70%) and reduced viability of 4T1 cells (25% and 70%, respectively). Moreover, in 4T1 cells, the compounds reduced proliferation (by approximately 50%) and inhibited wound area recovery by 50% and 80%, respectively. In the mammary carcinoma model, with intraperitoneal treatment, both compounds showed promising results by inhibiting tumor growth by 20% (AR26) and 43% (AR33), as well as reducing pulmonary (45% reduction for AR26 and 60% for AR33) and bone metastases (12% reduction for AR26 and 40% for AR33). Due to its superior performance, the AR33 compound underwent acute toxicity testing, demonstrating low toxicity at concentrations below 150mg/Kg. This compound also proved effective after oral administration, reducing tumor growth by approximately 50%, as well as the occurrence of lung metastases. Analysis of AR33 analog's mechanisms of action showed inhibition of CD73 marker expression. The results demonstrate that AR33 compound exhibits significant anti-tumor activity with potential to contribute to new therapeutic strategies against breast cancer.pt_BR
dc.description.resumoO resveratrol (RVT) é uma fitoalexina natural sintetizada por determinadas espécies vegetais em resposta ao estresse. Suas principais fontes alimentares incluem uvas, vinho tinto, amendoim e soja. Entre as ações biológicas deste composto, destaca-se a atividade antitumoral visto que afeta vários mediadores envolvidos na iniciação, promoção e progressão do câncer, além da apoptose e ciclo celular. Entretanto, apesar destas importantes ações, o RVT apresenta baixa biodisponibilidade em mamíferos, o que limita seu uso in vivo. Para transpor essa barreira, uma alternativa viável é a construção de compostos análogos com estrutura química melhorada e potencial para manter as atividades biológicas do RVT. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o potencial antitumoral de seis compostos (AR07, AR08, AR22, AR25, AR26 e AR33) análogos do RVT em modelo de câncer de mama murino. Primeiramente, a influência dos compostos na viabilidade de células J774A.1 (macrófagos murinos) e 4T1 (adenocarcinoma mamário murino) foi determinada pelo método do MTT. Em seguida, o impacto na proliferação e migração de células 4T1 foi determinado através do método do MTT e do ensaio de cicatrização respectivamente. Os análogos mais promissores foram avaliados in vivo em modelo de carcinoma mamário murino, no qual o crescimento tumoral e ocorrência de metástases foram analisados. Após estes ensaios, o análogo mais promissor foi selecionado e sua toxicidade in vivo bem como sua ação após administração oral foram determinadas. Por fim, investigamos os mecanismos de ação deste análogo avaliando a expressão dos marcadores CD39 e CD73 e a capacidade do composto em induzir a morte por apoptose e/ou necrose. Os resultados demonstraram que os análogos AR26 e AR33 apresentaram melhor desempenho, com impacto aceitável na viabilidade de células J774A.1 (viabilidade acima de 70%) e redução da viabilidade de células 4T1 (25 e 70% respectivamente). Além disso, em células 4T1, os compostos reduziram a proliferação (em aproximadamente 50%) e inibiram a recuperação da área de cicatriz em 50% e 80%, respectivamente. Em modelo de carcinoma mamário, com tratamento por via intraperitoneal, ambos os compostos se mostraram promissores inibindo o crescimento tumoral em 20% (AR26) e 43% (AR33) bem como a ocorrência de metástases pulmonares (redução de 45% para AR26 e 60% para AR33) e ósseas (redução de 12% para AR26 e 40% para AR33). Devido ao seu melhor desempenho, o composto AR33 foi submetido ao ensaio de toxicidade aguda, não demonstrando toxicidade elevada em concentrações inferiores a 150mg/Kg. Este composto também se mostrou efetivo após administração oral, reduzindo o crescimento do tumor em aproximadamente 50% bem como a ocorrência de metástases pulmonares. A análise dos mecanismos de ação do análogo AR33 demonstrou inibição da expressão do marcador CD73. Os resultados demonstram que o composto AR33 apresenta ação antitumoral significativa com potencial para compor novas estratégias terapêuticas contra o câncer de mama.pt_BR
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)pt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentICB – Instituto de Ciências Biológicaspt_BR
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Ciências Biológicas: Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/Genética e Biotecnologiapt_BR
dc.publisher.initialsUFJFpt_BR
dc.rightsAcesso Embargadopt_BR
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/*
dc.subjectResveratrolpt_BR
dc.subjectCâncer de mamapt_BR
dc.subjectAntineoplásicospt_BR
dc.subjectResveratrolpt_BR
dc.subjectBreast cancerpt_BR
dc.subjectAntineoplastic agentspt_BR
dc.subject.cnpqCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIApt_BR
dc.titleAvaliação da atividade antitumoral de compostos análogos do resveratrolpt_BR
dc.typeTesept_BR
Appears in Collections:Doutorado em Ciências Biológicas - Imunologia e Doenças Infecto - Parasitárias/Genética e Biotecnologia (Teses)



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